Polymeric micelles and molecular modeling applied to the development of radiopharmaceuticals

Micelles composed of amphiphilic copolymers linked to a radioactive element are used in nuclear medicine predominantly as a diagnostic application. A relevant advantage of polymeric micelles in aqueous solution is their resulting particle size, which can vary from 10 to 100 nm in diameter. In this review, polymeric micelles labeled with radioisotopes including technetium (99mTc) and indium (111In), and their clinical applications for several diagnostic techniques, such as single photon emission computed tomography (SPECT), gamma-scintigraphy, and nuclear magnetic resonance (NMR), were discussed. Also, micelle use primarily for the diagnosis of lymphatic ducts and sentinel lymph nodes received special attention. Notably, the employment of these diagnostic techniques can be considered a significant tool for functionally exploring body systems as well as investigating molecular pathways involved in the disease process. The use of molecular modeling methodologies and computer-aided drug design strategies can also yield valuable information for the rational design and development of novel radiopharmaceuticals.

Micelas poliméricas compostas de copolímeros ligadas a um elemento radioativo são utilizadas em Medicina Nuclear com aplicação predominantemente diagnóstica. A vantagem relevante da utilização de micelas poliméricas em solução aquosa é o tamanho de suas partículas, as quais podem variar de 10 a 100 nm de diâmetro. Neste trabalho de revisão são apresentadas micelas poliméricas marcadas com radioisotopos, como tecnécio-99m (99mTc) e índio-111 (111In), assim como suas aplicações clínicas em técnicas de diagnóstico como Tomografia por emissão de Fóton Único (Single photon Emission Computed Tomography - SPECT), cintilografia, e Ressonância Magnética Nuclear (RMN). Neste contexto, sua aplicação em diagnóstico de sistema linfático e linfonodo sentinela recebe atenção especial. O emprego de técnicas de diagnóstico pode ser considerado uma ferramenta importante para a exploração de sistemas no organismo humano assim como para a investigação de caminhos moleculares envolvidos nos processos de diversas doenças. O uso de metodologias de modelagem molecular e estratégias de desenvolvimento de fármacos assistidas computacionalmente também pode fornecer informações valiosas para o planejamento e o desenvolvimento racional de novos radiofármacos.

Estudos de QSAR-3D em derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos com atividade frente a Staphylococcus aureus multi-resistente / 3D QSAR studies of 5-nitrothiophene derivatives with antimicrobial activity against multidrug-resistant Staphylococcus aureus

Campos moleculares extraídos de aplicativos utilizados em estudos de QSAR-3D apresentam, em geral, grande número de informações, muitas vezes irrelevantes na expressão da atividade biológica. O programa Volsurf converte as informações presentes em mapas de energia de interação tridimensionais em número reduzido de descritores bidimensionais que se caracterizam como de fácil entendimento e interpretação. Assim, foram avaliados, neste estudo, dezoito derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos com atividade antimicrobiana frente a Staphylococcus aureus multi-resistente, correlacionando as características tridimensionais destes ligantes com a referida atividade. Para o desenho e conversão tridimensional dos ligantes foram utilizados os aplicativos Sybyl (Tripos Inc) e CORINA (Molecular Networks GmbH Computerchemie), respectivamente. Os campos de interação molecular foram calculados no programa GRID (Molecular Discovery Ltd). A aplicação do programa Volsurf (Molecular Discovery Ltd) resultou em modelo estatisticamente robusto (r² = 0,93, q² = 0,87) com 48 descritores estruturais, mostrando ser a hidrofobicidade propriedade fundamental no condicionamento da atividade antimicrobiana.

Studies in three-dimensional molecular fields generally contain a large amount of data, some of which are redundant or not relevant. The program Volsurf, a quite fast method, is able to compress the relevant information present in 3D molecular structures into a few easy bidimensional descriptors. This study correlates the antimicrobial activity of eighteen 5-nitro-2-thiophylidene derivatives against multidrug-resistant Staphylococcus aureus with three-dimensional molecular fields of these ligands. For molecular structures sketching and 3D conversion, Sybyl and CORINA programs were used, respectively. The GRID force field was applied to generate the 3D interaction energies. The Volsurf characterization results on significant statistic model with 48 descriptors (r² = 0,93, q²= 0,87), observing a significant influence of hydrophobic properties on antimicrobial activity performance.

Síntese e determinação da atividade antimicrobiana de derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos frente a Staphylococcus aureus multi-resistente / Synthesis and determination of antimicrobial activity of 5-nitro-2-thiophylidene derivatives against MRSA

O elevado nível de resistência que cepas de Staphylococcus aureus vêm apresentando aos antibióticos atualmente disponíveis caracteriza-se como grave problema em âmbito mundial e com consequências que beiram à fatalidade. Com a atenção voltada para este fenômeno, quatorze derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos foram sintetizados e testados quanto à atividade antimicrobiana frente a cepas padrão (ATCC 25923) e multi-resistente (3SP/R33) de Staphylococcus aureus. Todos os compostos testados apresentaram excelente atividade bacteriostática e, alguns entre eles, atividade bactericida. A 5-nitro-2-tiofilideno-4-acetilbenzidrazida se mostrou como o composto mais ativo com concentração inibitória equivalente a 0,14 mg/mL. A partir dos resultados obtidos evidenciou-se o forte potencial de derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos como possível alternativa para o desenvolvimento de novos fármacos com atividade antimicrobiana.

Infection diseases caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus have been an increasing problem worldwide presenting significant morbidity and mortality rates. Thus, fourteen benzoic acid [(5-nitro-thiophen-2-yl)-methylene]-hydrazides were designed, synthesized and tested against standard (ATCC 25923) and multidrug-resistant strains of Staphylococcus aureus. All compounds exhibited significant bacteriostatic activity and, in such cases, also bactericidal activity, especially the p-COCH3 derivative with MIC = 0.14 mg/mL. The results have demonstrated the potential of synthesized compounds as alternative to the development of selective antimicrobial agents.

Aplicação de estudos de QSAR-2D em derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos com atividade antimicrobiana frente a Staphylococcus aureus multi-resistente (MRSA) / 2D QSAR studies of 5-nitro-2-thiophylidene derivatives with antimicrobial activity against multidrug-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)

O avanço de estudos de QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) como método de modificação molecular racionalmente planejada vem se constituindo, nos últimos anos, em alternativa bastante viável para o desenvolvimento de ligantes candidatos potenciais a fármacos. Sendo assim, aliando a excelente aplicabilidade deste método com o fenômeno de multi-resistência bacteriana, realizou-se, neste trabalho, o estudo, em duas dimensões, das relações quantitativas entre a estrutura química e a potência antimicrobiana de 5-nitro-2-tiofilideno benzidrazidas substituídas, considerando faixa de hidrofobicidade ótima pré-determinada experimentalmente. A aplicação da Análise de Hansch/Fujita possibilitou a determinação da influência de descritores estruturais de caráter físico-químico sobre a referida atividade, indicando ser a hidrofobicidade a propriedade de maior impacto no desempenho da atividade biológica analisada. Evidenciou-se, a partir das correlações obtidas, o forte potencial de derivados 5-nitro-2-tiofilidênicos como possível alternativa para o desenvolvimento racional, em nível molecular, de novos fármacos com atividade antimicrobiana

With the constant advance of QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) studies as molecular modification methodology, a frequent application of this procedure in many science areas was observed. Besides, the rational ligand development for many diseases has been growing in recent years. Thus, in order to ally these medicinal chemistry advances with the necessity to combat the high incidence of antibiotic-resistant microorganisms, the purpose of this study was the 2D-QSAR study of p-substituted 5-nitro-2-thiophylidene derivatives with antimicrobial activity against Staphylococcus aureus, considering hydrophobicity range experimentally determined. The statistical significant correlations obtained by Hansch/Fujita Analysis showed significant influence of hydrophobicity on antimicrobial activity, prove by reasoning the potential of synthesized compounds as a good alternative to the rational development, on molecular level, of selective drugs used to the treatment of infections caused by Staphylococcus aureus multidrug-resistant strains

Micellar solubilization of ibuprofen - influence of surfactant head groups on the extent of solubilization

An important property of micells with particular significance in pharmacy is their ability to increase the solubility of poorly soluble drugs in water, thus increasing their bioavailability. In this work, the solubilization of ibuprofen (IBU) was studied in micellar solutions of there surfactants possessing the same hydrocarbon tail but different hydrophilic head groups, namely sodium dodecyl sulphate (SDS), dodecyltrimethylammonium bromide (DTAB), and n-dodecyl octa(ethylene oxide) (`C IND. 12´ E`O IND. 8´). The results showed that, irrespective of the surfactant type, the solubility of IBU increased linearly with increasing surfactant concentration, as a consequence of the association between the drug and the micelles...

Validação de νC=O como descritor estrutural de caráter eletrônico para aplicação em estudos de QSAR/QSPR / The validation of νC=O as electronic descriptor for application in QSAR/QSPR studies

Com o propósito de validar o uso da freqüência de absorção do grupo carbonila, nü IND. C=O, na região do infravermelho como descritor estrutural de caráter eletrônico para aplicação em estudos de QSAR/QSPR, este trabalho teve como objetivo correlacionar quantitativamente a estrutura química de compostos benzidrazídicos para-substituídos com o efeito eletrônico de grupos substituintes do anel benzênico. A validação foi obtida através da aplicação da equação de Hammett adaptada para freqüência de absorção no IV utilizando-se Billin Program, versão 98. Aplicaram-se as constantes de substituintes de Hammett, sigma IND. p, sigma IND. 1 e sigma IND. R, e as constantes efeito de campo e efeito de ressonância de Swain e Lupton, observando-se excelente correlação entre a constante sigma IND. p e nü IND. C=O possibilitando, inclusive, quantificar separadamente a influência dos efeitos indutivo e de ressonância sobre a polaridade do grupo carbonila de grupos susbtituintes na série de compostos estudados

Radioligantes para neurorreceptores benzodiazepínicos / Radioligands for benzodiazepine neuroreceptors

Os inúmeros avanços técnico-científicos das últimas décadas possibilitaram identificar e caracterizar a estrutura de uma variedade de neurotransmissores e de seus receptores no cérebro, bem como estudar suas interações. Nesse artigo serão relacionados os radiofármacos utilizados em medicina nuclear diagnóstica para acesso a neurorreceptores. Radioligantes cerebrais são moléculas marcadas com isótopos emissores de pósitron ou emissores de fótons (gama emissores) que se ligam seletivamente a sítios receptores específicos no SNC (Sistema Nervoso Central). Para utilização in vivo esses radioligantes não devem apresentar toxicidade e, também, não devem apresentar atividade farmacológica na dose administrada...

Avaliação das concentrações plasmática e urinária de isoflavonas purificadas de soja / Evaluation of plasmatic and urinary concentrations of purified soy isoflavones

Com atividade antioxidante e estrogênica, isoflavonas de soja têm sido associadas à diminuição do risco de câncer e doenças cardiovasculares. Assim, buscou-se nesse trabalho a padronização de um método de extração de isoflavonas a partir do melaço de soja e avaliar a respectiva concentração plasmática e urinária após o consumo deste extrato, em coelhos. As isoflavonas foram extraídas em etanol 90 por cento e purificadas em uma coluna de extração em fase sólida C18, obtendo-se rendimento de 81 por cento. O extrato purificado foi adicionado à dieta dos animais (5 mg de isoflavonas/kg de peso corporal/dia), que foram observados por período experimental de 6 meses...

Relacoes quantitativas entre a estrutura quimica e a atividade antimicrobiana de analogos a nifuroxazida / Quantitative relationships between chemical struture and antimicrobial activity of nifuroxazide analogues

Com o objetivo de estudar as relacoes quantitativas entre a estrutura quimica e a atividade antimicrobiana de analogos a nifuroxazida (5-nitro-2-furfurilideno 4-hidroxi benzidrazida), prepararam-se quatorze 5-nitro-2-furfurilideno benzidrazidas 'X ind.3','X ind.4','X ind.5'-substituidas em que 'X ind.3' e 'X ind.5' = H e 'X ind.4' = 'NO ind.2',Br,Cl,H,'CH ind.3','OCH ind.3',OH,'NH ind.2',CO'CH ind.3',O'C ind.2H ind.5','CF ind.3',N('CH ind.3)ind.2','SO ind.2NH ind.2' e 'X ind.3','X ind.4','X ind.5' = O'CH ind.3'. Nove entre os quatorze compostos obtidos ainda nao estao descritos na literatura. Os compostos obtidos foram identificados e/ou caracterizados por seus espectros de I.V.,'RMN POT.1'H e RMN 'ANT.POT.13C', e seus graus de pureza determinados pelas respectivas analises elementares de C, H e N e pelos intervalos de fusao. Determinaram-se os valores de frequencia de absorcao do grupo carbonila na regiao do I.V., em DMSO, como medida de sua polaridade. Este parametro foi utilizado como medida do efeito eletronico dos grupos substituintes estudados. Determinou-se tambem o coeficiente de particao de cinco compostos atraves do metodo de Shake-flask, utilizando-se para particao, o sistema 1-octanol/tampao fosfato, obtendo-se excelentes correlacoes entre os valores experimentais e calculados. Determinou-se a concentracao minima inibitoria, MIC, dos compostos obtidos frente a cepa ATCC 25923 de S.aureus, utilizando-se o Log1/Mol como medida da potencia antimicrobiana. O estudo das relacoes quantitativas entre a estrutura quimica e a atividade antimicrobiana, QSAR, foi realizada atraves da aplicacao do metodo stepwise aos valores de Log1/Mol em funcao de parametros estruturais, experimentais e de literatura, relacionados com os efeitos hidrofobico, eletronico e de polarizabilidade dos grupos substituintes